Projeto: Farmacocinética

Considere a situação em que uma pessoa toma um medicamento via oral. Esse medicamento cai no trato gastrointestinal, a partir de onde será gradativamente transferido para a corrente sanguı́nea, entrando em circulação. Na corrente sanguı́nea, o medicamento aos poucos será degradado e eliminado pela ação do fı́gado. O fármaco só tem efeito terapêutico enquanto sua concentração no sangue estiver acima de um limiar, que depende do próprio fármaco e do paciente, entre outros fatores.

Modelo matemático

Sejam $c_g(t)$ a quantidade do fármaco no trato gastrointestinal, medida em mg, e $c_s(t)$ a quantidade do fármaco em circulação na corrente sanguı́nea, medida em mg, no tempo $t,$ medido em horas. O fármaco é administrado via oral em dose única. A variação da quantidade do fármaco no trato gastrointestinal diminui apenas pela transferência dele à corrente sanguı́nea e é proporcional à quantidade atual, ou seja, quanto maior a dose do fármaco no trato gastrointestinal, maior será a transferência de fármaco para a corrente sanguínea. Por sua vez, na corrente sanguı́nea a quantidade do fármaco aumenta à medida que ocorre a absorção do medicamento que está no trato gastrointestinal, porém decresce pela degradação e eliminação do fármaco pelo fı́gado. Matematicamente, $$ \begin{align} \frac{dc_g}{dt}(t) &= - k_gc_g(t), & c_g(0) = c_0,\\\ \frac{dc_s}{dt}(t) &= \hphantom{-} k_gc_g(t) - k_sc_s(t), & c_s(0) = 0,\ \end{align} $$ onde $k_g$ a fração absorvida do fármaco no trato gastrointestinal por hora, medida em 1/h, $k_s$ representa a a fração degradada do fármaco pelo fígado por hora, medida também em 1/h, e $c_0$ é a quantidade ingerida de fármaco ingerida oralmente, em mg.

Modelos como esse são conhecidos como modelo de compartimentos, onde se observa como uma determinada quantidade (fármaco, neste caso) se distribui entre os compartimentos (trato gastrointestinal e corrente sanguínea). Para descrever como a variação da quantidade em um compartimento afeta a quantidade em outro compartimento do modelo, em geral, utiliza-se um princípio de conservação. Esse modelo pode ser aprimorado considerando, por exemplo, mais compartimentos (em nosso caso, outros órgãos onde o fármaco pode se concentrar).

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Referências

M. S. Feizabadi, C. Volk, e S. Hirschbeck. A two-compartment model interacting with dynamic drugs, Applied Mathematics Letters, 22(8), 1205–1209, 2009. [doi]

F. Kozusko e Ž. Bajzer. Combining Gompertzian growth and cell population dynamics, Mathematical Biosciences, 185(2), 153–167, 2003. [doi]

A. Talevi e P. A. M. Quiroga (ed.). ADME Processes in Pharmaceutical Sciences: Dosage, Design and Pharmacotherapy Success. Springer, 2ª edição, 2024.

Para os itens que se seguem, considere que $c_0 = 0.25$ mg, $k_g=0.92$/h, $k_s = 0.35$/h e que a concentração mı́nima para que o fármaco tenha efeito terapêutico é $C_L = 0.02$ mg/L de sangue (um adulto tem em média 5L de sangue em circulação). Além disso, por questão de segurança para o paciente, concentrações superiores a $C_M = 0.12$ mg/L não são recomendadas.

1. Resolva numericamente o sistema de equações diferenciais (1)–(2) e plote os gráficos de $c_g$ e $c_s,$ no intervalo de 24h.
2. Depois de quanto tempo do paciente ingerir o medicamento, a quantidade de fármaco em cicurlação no sangue será máxima? Durante quanto tempo o fármaco terá efeito terapêutico, ou seja, durante quanto tempo a concentração no sangue ficará acima do limiar $C_L$?
3. Neste e nos próximos itens, suponha que o paciente tome doses adicionais do medicamento, a intervalos de tempo regulares $\Delta T.$ Para resolver o problema com doses repetidas, experimente formulá-lo nos intervalos de tempo $[0, ∆T ],$ $[∆T, 2∆T ],\ldots,[n∆T, 24].$ Implemente em Octave uma rotina para computar $c_g(t)$ e $c_s(t),$ dado $\Delta T.$
4. Exiba os gráficos de $c_g$ e $c_s,$ no intervalo $[0, 24],$ quando $\Delta T = 4$h.
5. Com essa polı́tica de doses repetidas, quais as concentrações mı́nima e máxima do fármaco em circulação na corrente sanguı́nea do paciente, durante o regime estacionário, ou seja, quando comportamento da variação de concentração estiver estabilizado? O tratamento é eficaz?
6. Por uma questão de conforto do paciente, é interessante polı́ticas de administração com intervalos maiores. Com intervalo entre doses de $\Delta T = 6$h, quais as concentrações mı́nima e máxima do fármaco em circulação na corrente sanguínea, durante o regime estacionário? O tratamento é eficaz?
7. O que precisaria ser alterado para que uma polı́tica com doses administradas a cada $\Delta T = 8$h seja eficaz? Que melhorias a indústria farmacêutica deveria buscar?
8. Que outras perguntas interessantes poderı́amos abordar usando esse modelo? Explore-as objetivamente e tente respondê-las.